分子分型指导HR+/HER2+精准治疗杭州在线配资。
激素受体阳性/HER2阳性（HR+/HER2+）乳腺癌是一种由雌激素受体（ER）与HER2信号通路共同驱动的独特临床亚型。尽管“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗”的双靶联合方案已成为HER2阳性乳腺癌的标准疗法，但大量临床研究证实，HR+/HER2+患者群体对其反应不佳，疗效显著低于HR-/HER2+患者[1]。这一差异不仅揭示了该亚型独特的生物学本质，也凸显了其背后未被满足的治疗需求。
HR+/HER2+乳腺癌具有高度异质性，其中约30%为PAM50分型中的HER2富集（HER2-E）亚型，对现有HER2靶向治疗较为敏感；而其余约70%表现为管腔样表型，对标准化疗联合靶向治疗反应有限，其耐药机制与ER和HER2信号通路之间复杂的交叉作用密切相关。因此，突破当前治疗困境的关键在于系统解析其分子异质性，并在此基础上开发能够协同阻断ER、HER2及其关键下游通路（如CDK4/6、PI3K等）的多靶点联合策略[2]。MUKDEN 01研究作为该方向的先行探索，证实了“+达尔西利+吡咯替尼”这一无化疗联合方案的可行性，其病理完全缓解（pCR）率达30.4%，为去化疗策略提供了早期临床依据。
在此背景下，2025年3月，国际期刊
Signal Transduction and Targeted Therapy发表了一项题为 《 Molecular classification of hormone receptor-positive /HER2-positive breast cancer reveals potential neoadjuvant therapeutic strategies 》 的研究 [3] 。该研究基于 MUKDEN新辅助临床试验队列，整合了不同治疗方案前患者的转录组数据，通过无监督聚类方法系统构建了HR+/HER2+乳腺癌的分子分型体系，并在多个独立队列中完成验证。研究最终鉴定出四种具有独特生物学特征及治疗反应模式的分子亚型，并进一步开发出一种与mRNA分型高度一致的免疫组化（IHC）实用分型方法，为实现HR+/HER2+乳腺癌的个体化治疗提供了分子框架与转化工具。本文将对该研究的数据与结论进行深入解读，以期为临床实践与科研探索提供参考。
研究设计
本研究共纳入280例中国HR+/HER2+乳腺癌患者，经筛选后211例进入最终分析，其中训练集131例（含96例新辅助治疗）、验证集80例。研究聚焦三种新辅助治疗方案疗效比较：（1）ADC+TKI组（27例）：抗HER2抗体偶联药物联合TKI治疗方案，pCR率达55.6%；（2）Chemo+Tar组（46例）：化疗联合抗HER2靶向治疗方案，pCR率为32.6%；（3）ET+CDKi+Tar组（23例）：内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂及抗HER2靶向治疗，pCR率达47.8%。采用pCR作为疗效指标。
图1. mRNA亚型及其与HR+/HER2+乳腺癌队列临床特征的关联
研究结果
四种MUKDEN亚型的独特生物学特征
通过对131个训练样本进行非负矩阵分解（NMF）聚类分析，我们确定了HR+/HER2+乳腺癌的四种分子亚型：MUKDEN I（n=41）、MUKDEN II（n=38）、MUKDEN III（n=30）和MUKDEN IV（n=22），每种亚型均具有独特的基因表达谱。
各亚型通路特征鲜明：MUKDEN I表现为HER2通路与HIF-1信号（缺氧微环境）共同激活；MUKDEN II以ER通路激活为主；MUKDEN III呈现显著的免疫激活状态；而MUKDEN IV则具有高度异质性，同时上调细胞外基质（ECM）、PI3K-AKT、Wnt等多条与不良预后及耐药相关的信号通路。这一分子分型框架深刻揭示了HR+/HER2+乳腺癌的异质性，为后续针对不同亚型制定精准治疗策略奠定了关键的分子基础。
图2. 四种MUKDEN亚型临床特征和临床治疗信息
四种MUKDEN亚型特征与新辅助治疗反应
在四种MUKDEN亚型中，患者的基线年龄、病理分级或临床分期均未观察到显著差异，但各亚型对治疗的反应存在明显异质性。具体而言，若根据MUKDEN分型为每个亚型匹配最佳治疗策略，总体pCR率可达到68.5%。这一发现在44例独立验证队列中得到了进一步证实。研究结果表明，MUKDEN分子分型体系能够有效预测HR+/HER2+乳腺癌患者对新辅助治疗的敏感性。
为深入理解不同治疗敏感性的影响因素，研究者比较了ADC+TKI、Chemo+Tar及ET+CDKi+Tar亚组中敏感与非敏感患者的特征。研究发现，T细胞受体（TCR）、B细胞受体（BCR）、PD-L1及HIF-1信号通路在ADC+TKI敏感组中显著富集，而ER信号通路则主要富集于ET+CDKi+Tar敏感组。这些发现与前期对四种MUKDEN亚型的分析结果高度一致，且完美契合各亚型对不同新辅助治疗方案的反应规律。
MUKDEN I亚型中ERBB2富集与HIF-1信号通路上调的特征分析
MUKDEN I亚型呈现独特的分子特征：同时存在ERBB2基因富集和HIF-1信号通路激活。研究发现该亚型对抗HER2治疗的敏感性与ERBB2表达水平显著相关，且抑制HIF-1通路能有效阻断肿瘤类器官增殖，提示联合靶向HER2与HIF-1通路可能是该亚型的潜在治疗策略。
图3. MUKDEN I亚型激活的HIF-1信号通路和ERBB2因子
MUKDEN II亚型雌激素相关基因表达上调的特征分析
MUKDEN II亚型呈现出以ER信号通路显著激活的分子特征，其ESR1、CCND1等雌激素及细胞周期相关基因表达显著上调，同时伴随免疫相关通路的系统性抑制。这种独特的生物学特性直接影响了该亚型对不同治疗方案的敏感性：其中ADC+TKI方案疗效有限，而ET+CDKi+Tar方案则展现出显著更好的治疗效果。这一现象在机制上可归因于该治疗方案精准匹配了该亚型依赖的双信号通路激活特征。
进一步的试验证实，使用他莫昔芬进行雌激素通路单药干预即可有效抑制该亚型肿瘤类器官的生长，这为针对MUKDEN II亚型采用以雌激素受体靶向为核心的精准治疗策略提供了坚实的理论依据。
图4.MUKDEN II和III亚型的微环境及分子特征分析
MUKDEN III亚型的免疫调节特征
MUKDEN III亚型是典型的免疫调节亚型，其肿瘤微环境具有以下显著特征：免疫细胞浸润水平显著升高，多种免疫检查点分子表达上调，且肿瘤浸润淋巴细胞密度明显增加。该亚型对现有治疗方案呈现差异化反应：ET+CDKi+Tar方案疗效有限，而ADC+TKI方案展现出卓越疗效（接近100%的pCR率）。这种治疗敏感性差异的机制在于ADC药物可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性等免疫机制发挥抗肿瘤作用，恰好匹配该亚型高度免疫激活的微环境特征。
这些发现不仅揭示了MUKDEN III亚型独特的免疫生物学特性，更为其精准治疗提供了明确方向：ADC+TKI方案是该亚型的优选策略，同时针对高表达免疫检查点的免疫抑制疗法也展现出潜在价值。
MUKDEN IV亚型的高度异质性特征
MUKDEN IV亚型被定义为高度异质性亚型，其特征为多条促癌信号通路同时异常激活。该亚型特异性高表达细胞外基质相关基因（如IGF1、EGFR等），并呈现Wnt信号通路及干细胞特性相关通路的显著上调。微环境分析显示其富含内皮细胞和成纤维细胞等基质成分。
研究首次发现该亚型中PI3K-AKT信号通路与ECM-受体相互作用通路存在显著正相关性。值得注意的是，抑制PI3K-AKT通路可有效抑制该亚型肿瘤类器官的增殖能力，这为针对这一难治亚型开发联合治疗策略提供了关键实验依据。该亚型的多重通路共激活特征提示，单一靶向治疗可能疗效有限，需要采用同时靶向多条信号通路的联合治疗策略。
图5. MUKDEN IV亚型的高度异质性特征
基于免疫组化构建的HR+/HER2+乳腺癌四种亚型分型系统
本研究成功构建了一套基于免疫组化（IHC）的HR+/HER2+乳腺癌分子分型实用系统。针对四种MUKDEN亚型，分别确立了特异性标志物：PFKP（MUKDEN I）、GFRA1（MUKDEN II）、CD8A（MUKDEN III）和KRT5（MUKDEN IV），并制定了逐级判读的分型流程。经验证，该IHC分型与基于mRNA的分子分型具有高度一致性（κ系数=0.727），总体符合率达80%。这一成果为MUKDEN分型系统的临床转化提供了可靠且易推广的实用工具。
总结
本研究成功建立了HR+/HER2+乳腺癌的分子分型系统（MUKDEN I-IV），揭示该亚型存在显著的生物学异质性。通过转录组分析鉴定出四种特征明确的亚型：HER2富集型、ER激活型、免疫调节型和高度异质型，各亚型具有独特的信号通路激活模式。针对不同亚型特征，研究提出了相应的精准治疗策略，包括强化抗HER2治疗、双通路阻断、免疫治疗及多靶点联合方案。为解决临床转化难题，研究还开发了与mRNA分型高度一致的免疫组化检测方案，为临床实践提供了经济高效的分型工具。
该分型体系有望推动HR+/HER2+乳腺癌的个体化治疗，改善患者临床预后。尽管存在样本量有限、回顾性研究等局限，但这项工作为突破当前治疗瓶颈提供了重要的分子基础和方法学支持。
参考文献：
[1] Schettini F, et al. HER2-enriched subtype and pathological complete response in HER2-positive breast cancer: A systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2020 Mar;84:101965.
[2] Debien V, et al. Optimizing treatment for HER2-positive HR-positive breast cancer. Cancer Treat Rev. 2023 Apr;115:102529.
[3] Liu C, et al. Molecular classification of hormone receptor-positive /HER2-positive breast cancer reveals potential neoadjuvant therapeutic strategies. Signal Transduct Target Ther. 2025 Mar 26;10(1):97.
审批编号：CN-173886 有效期至：2026-12-04本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
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